马里兰大学发现NMN可以改善脑缺血后线粒体功能损伤

大脑是人体内新陈代谢最活跃的器官，同时也是最脆弱的器官。大脑缺血则是由于脑组织供血不足而导致神经系统功能障碍。

2020年 3 月，来自马里兰大学和马里兰退伍军人事务健康中心的一组科学家在《实验神经病学》（Experimental Neurology）上发表了一项研究 ¹，发现给脑缺血小鼠补充NMN（烟酰胺单核苷酸）可以减少线粒体蛋白质上乙酰化的分子标记，“挽救”线粒体异常分裂，改善线粒体健康。

线粒体的功能

线粒体在细胞中充当“发电站”的作用。食物中的糖和蛋白质必须经过线粒体的中转，变成储存于 ATP 中的能量后才可用于细胞内的各项代谢活动。

线粒体正常运转需要两个要素，第一是有充足的食物作为能源物质，第二是有充足的氧气用以转化食物中的能量。它们的输送都依赖于血液循环系统，供血不足将直接导致细胞能量匮乏，造成一系列组织损伤。

全身性缺血先伤脑

全身性缺血最容易连累的器官便是脑，其原因在于脑对营养和氧气的超高需求。血液是身体重要的“物流中枢”，营养和氧气都需要氧气输送。脑占体重的2%-3%，但是血流量却占总血量的13%左右，而耗氧量更是占总耗氧量的25%左右，正是由于脑的这种超高需求，导致脑对缺氧更为敏感。

NMN可减少脑缺血导致的线粒体乙酰化升高

研究人员通过用血管钳夹住小鼠动脉10分钟来模拟脑缺血。脑缺血会使脑组织中NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）分子耗竭，影响需要依赖NAD+发挥作用的酶——Sirtuin 3 (SIRT3)。SIRT3是线粒体中的一个重要的去乙酰化酶，蛋白质分子中加入乙酰基修饰的过程称为乙酰化，此过程会影响蛋白质功能。SIRT3通过去除蛋白质乙酰化修饰，调控线粒体中许多代谢酶的活性，进而调控细胞线粒体的代谢。在这项研究中，研究人员发现，在小鼠脑缺血后补充NMN可提高NAD+水平，激活SIRT3，减少线粒体内多种蛋白的乙酰化状态，恢复很多蛋白质正常功能，改善线粒体健康。

图1：补充NMN可减轻缺血损伤引起的线粒体蛋白乙酰化异常

图中纵坐标代表线粒体蛋白乙酰化情况。“假处理组”（对照组）进行处理但不夹紧动脉，“缺血损伤组” 夹紧处理10分钟。与“假处理组”相比，在缺血损伤4小时和24小时时线粒体蛋白乙酰化显著提升，补充NMN可以减轻这一异常。用双因素方差分析（Two-way ANOVA）进行假设检验，*代表与“假处理组”比较，#代表与生理盐水组比较，标记*或# 即代表p <0.05 ，被认为具有统计学意义。

NMN可减少脑缺血导致的线粒体碎裂

线粒体分裂产生较短线粒体的过程被称为“分裂”，而较短小的线粒体结合形成较长的线粒体的过程则被称为“融合”。 线粒体分裂-融合循环协同进行，达到动态平衡。一般“短小型”线粒体占比30%，“长棒型”线粒体占比70%。这一动态平衡在缺血损伤后被打破，二者占比均为50%左右，部分“长棒型”线粒体分裂。补充NMN抑制了这种缺血后线粒体的分裂，“长棒型”线粒体占比依旧为70%。