最近研究人员发现了减轻低血糖在小鼠脑细胞中引发脑损伤的潜在方式。 2020年7月，来自日本老年研究中心（ National Center for Geriatrics and Gerontology, NCGG, Japan）和中国医科大学第一附属医院的研究人员合作发现，NMN可以减轻低血糖引起的脑损伤。 在这项研究中，他们给大鼠注射胰岛素从而建立低血糖大鼠模型，并在低血糖30分钟后腹腔注射NMN。结果显示，大鼠神经元损伤降低，神经元的信号持续强度（Long-term potentiation, LTP）得到改善，在水迷宫中的表现也更为出色。 该团队认为，NMN有望成为一种预防低血糖引起的脑损伤的潜在方式，此项结果已发表于《大脑研究公报》(Brain Research Bulletin)上。
血糖波动引起代谢失衡，造成脑损伤
血糖的剧烈波动会导致机体进入氧化应激状态（即身体为了自我保护而产生的一种过度氧化的状态），氧化与抗氧化作用失衡，产生大量有害的活性氧。活性氧分子在神经元中积聚，造成氧化损伤及DNA损伤，与此同时，修复DNA的PARPs蛋白质被激活，同时大量消耗参与能量代谢的中间体NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）分子，造成能量代谢受阻，进一步加剧神经元损伤。NMN是NAD+分子的前体之一。该文章发现腹腔注射NMN可以提高大鼠NAD+分子水平，防止大鼠神经元损伤，减轻低血糖对大鼠脑功能的影响。研究人员从以下三个层面进行了论证：
NMN可显著降低神经元死亡及数量异常
首先是在组织层面，NMN可以减轻低血糖引起的神经元死亡。研究人员采用了组织切片及HE染色技术来观察神经元的数目及形态。结果如图1所示，“注射生理盐水”组（对照组）的正常大鼠神经元呈圆形，轮廓清晰，结构完整，排列整齐；而“注射胰岛素”组（模拟低血糖大鼠）的神经元呈多边形，出现核固缩，着色深，排列散乱。在“注射胰岛素+NMN”组中，对大鼠同时注射胰岛素和NMN (500 mg/kg)，神经元的形态差异有所缓解。3AP是一种可使NAD+失活的小分子，因此研究人员增设了一组“胰岛素+NMN+3AP”，目的是研究NMN是否通过提高NAD+分子水平来保护神经，结果发现本组的神经元形态差异不再有所缓解，表明NMN确实是通过提高NAD+分子水平来实现神经保护作用。
图1 补充NMN可以减轻低血糖引起的神经元死亡现象 （A）海马CA1脑区苏木素-伊红染色结果展示。左下角小图为更高放大倍数的神经元。正常神经元呈圆形，轮廓清晰，结构完整，而受损伤变性的神经元着色深，呈多边形。（B）是对左侧A图中结果进行统计分析，统计各组变性神经元的数目。低血糖发生后，变性神经元数目明显增多，补充NMN可以起到“挽救”作用，加入3AP使NAD+分子失活会破坏这一“挽救”作用。
NMN促进神经元之间传递更强、更持久的电信号
接下来在神经电生理层面，研究人员发现补充NMN可以改善神经元的信号持续强度（以下简称LTP）。 记忆的形成主要是源于加强现有神经元之间的联系，当对“前神经元”施加持续一段时间的相同刺激后，前后神经元之间会建立更为紧密的“沟通”，二者之间的“高速公路”变得更宽更广，此后来自“前神经元”的相同刺激会诱发“后神经元”产生信号更强、持续更久的电信号（EPSP，long-lasting potentiation），这种现象叫做长时程增强作用，是记忆形成的主要分子机制之一。研究人员在低血糖发生后的一周后，测量神经元的LTP。结果发现，在经过电刺激训练后，正常大鼠神经元LTP增强，但低血糖组LTP过程变迟钝，同时补充NMN可以逆转这种迟钝。同样加入3AP使NAD+分子失活会破坏这一“挽救”作用。
图2 补充NMN可以改善神经元的信号持续强度（LTP）
图中纵坐标代表“后神经元”电信号（即突触后电位）增强的倍数。研究人员给“前神经元”一个刺激，测量“后神经元”电信号，随后给“前神经元”持续20-30分钟的相同刺激进行训练，再次测量在相同刺激下，“后神经元”电信号的强度，并与第一次的测量值进行比较，用比值的高低来衡量神经元的LTP。低血糖发生后，LTP明显减弱，补充NMN可以起到“挽救”作用，加入3AP使NAD+失活会破坏这一“挽救”作用。
补充NMN的小鼠在“水迷宫”中表现更为出色
最后在动物行为学层面，研究人员观察到NMN可以防止低血糖引起的大鼠认知障碍。“水迷宫”测试是一种常见的检测记忆能力的测试。老鼠会游泳，但天性厌恶游泳，将老鼠放在一个有平台的“游泳池”中，平台隐藏在水下，找到即可以摆脱游泳。一开始老鼠盲目地去找，但是一连6天的训练后，随着老鼠对“游泳池”的熟悉，他们会记住平台的位置。在检测时撤去平台，老鼠还是会按照原本记忆去找平台，找的次数越多，说明他们对平台的记忆更为深刻。水迷宫结果发现，低血糖组大鼠找平台的次数明显降低，补充NMN的大鼠在水迷宫中的表现有所改善。与此同时，加入3AP中断NMN提升NAD+分子的功能会阻碍此改善。
图3 补充NMN可以缓解低血糖引发的记忆下降
图中纵坐标代表在大鼠在水迷宫实验中经过平台位置的次数，经过次数越多表示空间记忆能力越强。胰岛素处理低血糖组大鼠通过平台的次数大大减少，但NMN逆转了记忆力的下降，同时加入3AP消除了NMN的作用。 综上，该研究发现NMN可以通过提高抗氧化防御能力来保护神经元免受低血糖引起的大鼠神经损伤。
