中国南通大学研究团队：NMN通过增加NAD+水平，增加长寿蛋白SIRT1活性，从而减少肾脏瘢痕进展，改善肾脏损伤。
“夜已深，还有什么人，让你这样醒着数伤痕……”
除了林忆莲这首大火的《伤痕》，古往至今还有无数文学与歌慨叹着心伤难愈，却不知人体的肾脏同样是“好了伤口，疤痕仍在”。心上伤疤或能交给时间治愈，肾脏的疤痕当下却尚无有效的治疗手段。
肾脏疤痕，医学上称为肾脏瘢痕，是一种不可逆的肾脏损害，当人体肾脏患病时，其功能和整体结构会发生变化，导致肾脏组织纤维化，形成瘢痕。肾脏瘢痕很大程度上会进一步促进未来肾脏疾病的发展。
然而，让当下医学几乎“束手无策”的肾脏瘢痕并不罕见，相反的，可能一次普通的肾炎或者尿路感染就导致肾脏瘢痕的产生。尤其是在幼儿中，《美国医学会杂志》（JAMA）子刊一项研究表明，在尿路感染引起的反复发烧患儿中，有超过四分之一发展成永久性的肾脏瘢痕1。幼小鲜活的身体从此被打上烙印，总是令人扼腕叹息。
探索肾脏组织瘢痕是如何发展的，对研发有效的治疗方法来防治肾脏瘢痕已是迫在眉睫。
中国南通大学研究团队在《自然》（Nature）出版的《细胞死亡发现》（Cell Death Discovery）期刊上发表了一项研究，表明了激活一种与抗衰老有关的蛋白质sirtuin1 (SIRT1，也被称为“长寿蛋白”)可减轻小鼠的肾脏瘢痕进展，且提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+，调节细胞代谢的重要辅酶）的水平是增加SIRT1活性、减少组织瘢痕标记物的关键因素。该研究发现为组织瘢痕积聚促进肾脏损伤的细胞机制提供启示，为开发延缓年龄相关性肾病的治疗提供了新方向2。
补充NAD+可激活长寿蛋白SIRT1
长寿蛋白SIRT1在人体新陈代谢、DNA修复和衰老过程中有着重要地位。值得注意的是，长寿蛋白SIRT1需要依赖关键的生物能量分子NAD+才能发挥作用。通过补充NAD+前体，如烟酰胺单核苷酸(NMN)，在哺乳动物（如小鼠）和人类中均被发现可提高NAD+水平。此外，既往的研究已证实在包括人类在内的各种物种中，随着年龄的增长，全身细胞中NAD+水平会下降，尤其是在肾细胞中这一现象尤为明显。是否可以通过补充NMN增加NAD+水平来激活SIRT1，从而缓解年龄相关的肾脏瘢痕，寻找这一问题的答案正是研究人员开展本研究的主要目的。
SIRT1缺乏可加重肾脏瘢痕
为了明确SIRT1蛋白在肾脏瘢痕形成中的作用，研究人员采用小鼠作为实验对象，并把它们分为两组，一组为健康小鼠，另一组通过基因操纵使小鼠的SIRT1功能丧失，两组小鼠分别于8-10周龄时再次被分为两组，一组接受单侧输尿管梗阻手术来诱导肾脏瘢痕形成，一组接受对照手术，于术后第10天解剖小鼠进行组织染色。结果发现，SIRT1功能缺陷会加重肾组织瘢痕（红色染色代表瘢痕组织，详见图3）。这表明SIRT1对肾脏组织瘢痕形成具有抑制作用。
HIF-2α是肾脏瘢痕产生过程的关键要素
研究小组随后将研究重点转移到小鼠肾细胞上，以便更深入地了解SIRT1是如何参与防止肾脏瘢痕产生的。结果发现，在诱导肾脏瘢痕产生的过程中，HIF-2α蛋白（缺氧诱导因子转录复合体家族成员之一，可帮助细胞在低氧条件下存活）水平在瘢痕组织中增加；有趣的是，将小鼠体内HIF-2α基因删除并试图诱导肾脏瘢痕形成时，发现这些小鼠的肾脏瘢痕及肾脏损伤水平降低（详见图4）。这项实验结果表明，HIF-2α蛋白是肾脏瘢痕产生过程中的关键要素。
图4：HIF-2α蛋白可调节肾脏瘢痕的产生
NMN可激活长寿蛋白SIRT1，来降低HIF-2α水平，从而减少肾脏瘢痕产生
当研究人员补充NMN来激活SIRT1时，发现HIF-2α水平下降，这表明SIRT1可抑制HIF-2α活性。为了进一步佐证此观点，研究小组采用肾细胞为实验对象，给予SIRT1抑制剂使SIRT1活性下降，结果发现肾细胞中的HIF-2α蛋白水平增加，瘢痕标记物（如纤连蛋白，I型胶原蛋白）水平也增加（详见图5）。由此可知，SIRT1的肾组织保护作用是基于对HIF-2α蛋白的抑制。
NMN可能帮助预防人类肾脏瘢痕——未来可期
这项研究证实了长寿蛋白SIRT1可通过抑制HIF-2α，在肾损伤和瘢痕中发挥保护作用，SIRT1/HIF-2α相关通路可能为治疗肾脏瘢痕和慢性肾脏疾病提供新思路。
同时，通过补充NMN来增加NAD+水平，从而激活长寿蛋白SIRT1可能是一种减缓肾脏瘢痕形成的方法。此外，基于众多证据支持NMN可延缓、改善、预防衰老相关的多种临床体征、代谢紊乱和老年疾病，补充NMN也可能有助于预防或减缓人类与年龄相关的肾脏瘢痕进展。
或许有一天，患病的孩童不必在反复发烧折磨中任由肾脏瘢痕的烙印侵袭，高龄人士也不必在时光中因衰老使肾脏瘢痕趁虚而入。NMN激活长寿蛋白带来的获益将不断为人类创造新可能。
参考文献
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Shaikh N , Haralam M A , Kurs-Lasky M , et al. Association of Renal Scarring With Number of Febrile Urinary Tract Infections in Children[J]. JAMA Pediatrics, 2019, 173(10):949-952
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Li P, Liu Y, Qin X, Chen K, Wang R, Yuan L, Chen X, Hao C, Huang X. SIRT1 attenuates renal fibrosis by repressing HIF-2α. Cell Death Discov. 2021 Mar 23;7(1):59. doi: 10.1038/s41420-021-00443-x.
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