日本顺天堂大学研究发现通过腹腔注射或口服NMN可有效恢复小鼠的一种名为NK细胞的免疫细胞的活性，或可借此预防和改善衰老相关疾病。
浩瀚宇宙，星河璀璨。而人体内蕴藏着40万亿至60万亿个细胞，如万千繁星，凝聚着生命的力量。在浩瀚的细胞星空中，有一群特殊的细胞——免疫细胞。它们就像一个个战士，既能抵抗、消灭入侵人体的病菌，又能清除自身衰退、癌变的细胞。其中，一种名为NK细胞的免疫细胞，因其反应迅速、杀敌广泛的特点，常被誉为免疫细胞军团中的“特警部队”，构成人体健康的“第一道防线”。
NK细胞每6分钟就能在人体内游走1周，一旦探测到目标的相关标记，即可释放名为穿孔素和颗粒酶的“杀敌物质”，在5分钟内将衰老细胞、肿瘤细胞以及被细菌病毒感染的细胞消灭，同时可以激活其他免疫细胞发挥清除衰老病变细胞的能力，从而达到预防和改善衰老相关疾病的目的。然而，NK细胞的“杀敌能力”会随着人体的衰老而逐渐降低。因此，如何恢复衰老过程中NK细胞的功能，是预防和改善衰老相关疾病的关键。
2021年日本的一项研究[1]提出了一种恢复NK细胞活性的方法。日本顺天堂大学（Juntendo University）的研究人员Takeda及Okumura发现，腹腔注射或口服NMN可有效恢复小鼠NK细胞的活性。该研究成果被发表在了期刊《生物医学研究》（Biomedical Research）上。
NK细胞的概念及其功能
NK细胞，全称为自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )，是一种细胞质中具有大颗粒的免疫细胞。这种大颗粒的含量与NK细胞杀伤目标细胞的活性呈正相关。
作为免疫细胞军团中的“特警部队”，NK细胞不仅与抗肿瘤、抗细菌病毒感染和免疫功能调节有关，还在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，是构成人体健康的“第一道防线”。NK细胞在防线中的作用主要包括：NK细胞分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等具有细胞毒性的溶解性颗粒，诱导目标细胞凋亡。这些目标细胞主要有肿瘤细胞、细菌病毒感染细胞、自身衰老病变细胞等。
衰老相关疾病的发生与NK细胞的活性下降密切相关
2019年顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）报道的中国居民十大死亡原因，分别是卒中、缺血性心脏病、肺癌、慢性阻塞性肺病、肝癌、道路交通事故伤害、胃癌、阿尔兹海默病、新生儿疾病和高血压性心脏病[2]。除了道路交通事故伤害和新生儿疾病外，其他都是衰老相关疾病。导致衰老相关疾病及其进展的一个重要因素是人体免疫功能的下降。具体而言，NK细胞的“杀敌能力”随着人体的衰老而逐渐降低。
与其他大部分免疫细胞不同，随着人体衰老，NK细胞的数量增加而活性下降。2016年北京协和医院的一项历时10年的大规模健康人群免疫功能研究[3]，详细分析了衰老与各类免疫细胞数量之间的关系，结果显示，随年龄增长，人体NK细胞的数量有所增加。2020年，一项亚、欧、非、北美四大洲的国际科研团队的研究[4]发现，随着年龄的增长，NK细胞的活性明显下降。而NK细胞活性低的老年受试者在感染性疾病、恶性肿瘤以及心血管疾病的发病率更高。因此，NK细胞的活性降低可能与衰老相关疾病的发病机制和死亡率增加密切相关。
腹腔注射和口服NMN均可增强衰老小鼠NK细胞活性
烟酰胺单核苷酸 (NMN) 是一种关键的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 中间体，已被证明可以改善小鼠的各种衰老相关疾病。为了探究NMN对衰老小鼠的NK细胞的影响，日本顺天堂大学的研究者Takeda及Okumura，在36周龄的老年小鼠中进行了NMN腹腔注射给药的剂量递增试验，并评估了NK细胞的活性。具体来说，研究者分别将剂量为125 mg/kg/天、313 mg/kg/天、625 mg/kg/天、1250 mg/kg/天的NMN腹腔注射到36周龄的老年小鼠体内4天后，从小鼠肝脏和脾脏中收集NK细胞。然后将这些NK细胞放入存在不同比例肿瘤细胞的培养皿中，根据被破坏的肿瘤细胞的百分比来评估NK细胞的活性。结果表明，腹腔注射313 mg/kg/天或更高剂量的NMN可增强衰老小鼠NK细胞的活性。
注：Effector/target ratio，指的是效靶比（即效应细胞和靶细胞的比率），这里代表NK细胞与肿瘤细胞的比例。% cytotoxicity，指的是细胞毒性百分比，即被破坏的肿瘤细胞的百分比。倒立实心三角形表示125 mg/kg/天剂量；直立实心三角形表示313 mg/kg/天剂量；实心正方形表示625 mg/kg/天剂量；实心圆形表示1250 mg/kg/天剂量；空心正方形表示空白对照。这些结果表明，NMN在增强NK细胞的活性时具有组织特异性，可根据组织类型在不同的效靶比下进行优化。图2表示NMN处理后的小鼠的NK细胞数量没有显著增加。
考虑到NMN已作为膳食补充剂在世界各地广泛应用，研究者使用相同的细胞毒性检测方法，进一步探索了口服NMN对32周龄的衰老小鼠的NK细胞活性的影响。研究者发现，口服剂量为625 mg/kg/天的MNM可显著增强衰老小鼠的NK细胞活性。同时，腹腔注射或口服NMN都不会增加NK细胞的数量。这些结果表明，无论是以腹腔注射还是口服的给药方式，补充NMN可显著增加老年小鼠NK 细胞的活性，而不增加NK细胞的数量。
随着年龄的增长，以NK细胞为代表的免疫细胞的活性下降，是衰老相关疾病发生和进展的重要因素。因此，增强老年人NK细胞的活性，可能对某些衰老相关的疾病有预防作用。尽管这项研究还处于小鼠基础研究阶段，通过补充NMN 改善 NK 细胞的活性以提高老年人的免疫功能，从而预防和改善一系列衰老相关疾病，仍然具有十分诱人的发展前景。科学家们将通过进一步的临床研究来在人体上验证补充NMN是否可以恢复因衰老而丧失的NK细胞活性。
参考文献
[1] K Takeda, Okumura K. Nicotinamide mononucleotide augments the cytotoxic activity of natural killer cells in young and elderly mice[J]. Biomed Res, 2021, 42(5): 173-179.
[2] M Zhou, Wang H, Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet, 2019, 394(10204): 1145-1158.
[3] L Qin, Jing X, Qiu Z, et al. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults[J]. Aging (Albany NY), 2016, 8(5): 848-859.
[4] J-M Witkowski, Larbi A, Le Page A, et al. Natural Killer Cells, Aging, and Vaccination[J]. Interdiscip Top Gerontol Geriatr, 2020, 4318-35.
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